rushworth: 9.Mai: Update zu Ivermectin für Covid-19

9.Mai: Update zu Ivermectin für Covid-19
Ivermectin, ein wirksames Medikament gegen Covid, https://helmutkaess.de/Wordpress/rushworth-9-mai-update-zu-ivermectin-fuer-covid-19/ , Englischer TExt: https://sebastianrushworth.com/2021/05/09/update-on-ivermectin-for-covid-19/

Im Januar habe ich einen Artikel über vier randomisierte kontrollierte Studien mit Ivermectin zur Behandlung von Covid-19 geschrieben, die zu diesem Zeitpunkt ihre Ergebnisse der Öffentlichkeit zugänglich gemacht hatten. Jede dieser vier Studien hatte vielversprechende Ergebnisse, aber jede einzelne war auch zu klein, um irgendeinen bedeutenden Einfluss auf die harten Ergebnisse zu zeigen, die uns wirklich interessieren, wie z. B. der Tod. Als ich sie jedoch zusammen meta-analysierte, erschienen die Ergebnisse plötzlich sehr beeindruckend. So sah diese Meta-Analyse aus:

Sie zeigte eine massive 78%ige Reduktion der Sterblichkeit bei Patienten, die mit Covid-19 behandelt wurden. Die Sterblichkeit ist der härteste der harten Endpunkte, was bedeutet, dass er für die Forscher am schwersten zu manipulieren ist und daher am wenigsten anfällig für Verzerrungen ist. Entweder ist jemand tot, oder er lebt. Ende der Geschichte.

Man sollte meinen, dass dieses starke Gesamtsignal des Nutzens inmitten einer Pandemie die Verantwortlichen dazu veranlasst hätte, so schnell wie möglich mehrere große randomisierte Studien zu veranlassen, um diese Ergebnisse zu bestätigen, und dass die großen medizinischen Fachzeitschriften sich darum reißen würden, diese Studien als erste zu veröffentlichen.

Das ist nicht geschehen.

Eher das Gegenteil ist der Fall. Südafrika ist sogar so weit gegangen, den Ärzten zu verbieten, Ivermectin bei Covid-19-Patienten einzusetzen. Und soweit ich das beurteilen kann, drehte sich die meiste Diskussion über Ivermectin in den Mainstream-Medien (und in der medizinischen Presse) nicht um seine relativen Vorzüge, sondern eher darum, dass seine Befürworter offensichtlich verblendete Verrückte mit Zinnfolienhut sind, die soziale Medien nutzen, um die Massen zu manipulieren.

Trotzdem sind weiterhin Studienergebnisse erschienen. Das bedeutet, dass wir jetzt in der Lage sein sollten, mit noch größerer Sicherheit zu entscheiden, ob Ivermectin gegen Covid-19 wirksam ist oder nicht. Da inzwischen so viele dieser Studien aufgetaucht sind, habe ich mich entschlossen, die Diskussion hier nur auf diejenigen zu beschränken, die ich finden konnte, die mindestens 150 Teilnehmer hatten und die Ivermectin mit Placebo verglichen (obwohl ich auch die kleineren Studien, die ich gefunden habe, in die aktualisierte Meta-Analyse am Ende einbeziehen werde).

Nach wie vor scheint es, dass reiche westliche Länder sehr wenig Interesse an der Erforschung von Ivermectin zur Behandlung von Covid haben. Die drei neuen Studien, die mindestens 150 Teilnehmer hatten und Ivermectin mit Placebo verglichen, wurden in Kolumbien, Iran und Argentinien durchgeführt. Wir werden sie der Reihe nach durchgehen.

Die kolumbianische Studie (Lopez-Medina et al.) wurde im März im JAMA (Journal of the American Medical Association) veröffentlicht. Es gibt eine Sache, die bei dieser Studie ziemlich merkwürdig ist, und das ist, dass die Studienautoren während der Durchführung der Studie Zahlungen von Sanofi-Pasteur, Glaxo-Smith-Kline, Janssen, Merck und Gilead erhielten. Gilead stellt Remdesivir her. Merck entwickelt zwei teure neue Medikamente zur Behandlung von Covid-19. Janssen, Glaxo-Smith-Kline und Sanofi-Pasteur sind alle Entwickler von Covid-Impfstoffen. Mit anderen Worten: Die Autoren der Studie erhielten Gelder von Firmen, die Medikamente besitzen, die direkte Konkurrenten von Ivermectin sind. Man könnte dies als Interessenkonflikt bezeichnen und sich fragen, ob es das Ziel der Studie war, einen fehlenden Nutzen zu zeigen. Es ist definitiv ein wenig verdächtig.

Wie auch immer, kommen wir zu dem, was die Forscher tatsächlich gemacht haben. Es handelte sich um eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie, die Patienten mit leichter symptomatischer Covid-19 rekrutierte, bei denen die Symptome weniger als 7 Tage zuvor aufgetreten waren. Potenzielle Teilnehmer wurden durch eine landesweite Datenbank von Personen mit positiven PCR-Tests identifiziert. Mit “leicht symptomatisch” meinten die Forscher Menschen, die mindestens ein Symptom hatten, aber zum Zeitpunkt der Rekrutierung in die Studie keinen High-Flow-Sauerstoff benötigten.

Die Teilnehmer der Behandlungsgruppe erhielten fünf Tage lang täglich 300 ug/kg Körpergewicht Ivermectin, während die Teilnehmer der Placebogruppe ein identisches Placebo erhielten. 300 ug/kg entsprechen 21 mg für einen durchschnittlichen 70 kg schweren Erwachsenen, was ziemlich hoch ist, insbesondere wenn man bedenkt, dass die Dosis fünf Tage lang täglich verabreicht wurde. Für eine durchschnittliche Person würde dies einer Gesamtdosis von 105 mg entsprechen. In anderen Ivermectin-Studien wurden meist etwa 12 mg pro Tag für einen oder zwei Tage verabreicht, was einer Gesamtdosis von 12 bis 24 mg entspricht (was als ausreichend angesehen wurde, da Ivermectin eine lange Halbwertszeit im Körper hat). Warum in dieser Studie eine so hohe Dosis verabreicht wurde, ist unklar. Es sollte jedoch kein Problem sein. Ivermectin ist ein sehr sicheres Medikament, und es wurden Studien durchgeführt, in denen Menschen das Zehnfache der empfohlenen Dosis verabreicht wurde, ohne dass es zu einem merklichen Anstieg der unerwünschten Ereignisse kam.

Das erklärte Ziel der Studie war es, herauszufinden, ob Ivermectin zu einem schnelleren Abklingen der Symptome führt als ein Placebo. Daher wurden die Teilnehmer alle drei Tage nach Aufnahme in die Studie bis zum 21. Tag telefonisch kontaktiert und nach ihren Symptomen befragt.

398 Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter der Teilnehmer lag bei 37 Jahren, und sie waren insgesamt sehr gesund. 79% hatten keine bekannten Co-Morbiditäten. Das ist sehr schade. Es bedeutet, dass diese Studie eine weitere der vielen Studien ist, die nicht in der Lage sein wird, einen aussagekräftigen Effekt auf harte Endpunkte wie Krankenhausaufenthalt und Tod zu zeigen. Es ist ein wenig seltsam, dass Studien immer wieder an jungen, gesunden Menschen durchgeführt werden, die praktisch kein Risiko durch Covid-19 haben, anstatt an multimorbiden älteren Menschen, für die wir eigentlich eine wirksame Behandlung brauchen.

Wie auch immer, lassen Sie uns zu den Ergebnissen kommen.

In der mit Ivermectin behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Zeit vom Eintritt in die Studie bis zur vollständigen Symptomfreiheit 10 Tage. In der Placebogruppe betrug diese Zahl 12 Tage. Die mit Ivermectin behandelten Patienten erholten sich also im Durchschnitt zwei Tage schneller. Allerdings war der Unterschied statistisch nicht signifikant, so dass das Ergebnis leicht auf Zufall beruhen könnte. 21 Tage nach Aufnahme in die Studie hatten sich 82 % der Patienten in der Ivermectin-Gruppe vollständig erholt, im Vergleich zu 79 % in der Placebo-Gruppe. Auch hier war der kleine Unterschied statistisch nicht signifikant.

Was die wichtigeren harten Endpunkte betrifft, so gab es in der Ivermectin-Gruppe null Todesfälle und in der Placebo-Gruppe einen Todesfall. 2 % der Teilnehmer in der Ivermectin-Gruppe benötigten eine “Eskalation der Versorgung” (Krankenhausaufenthalt, wenn sie zu Beginn der Studie außerhalb des Krankenhauses waren, oder Sauerstofftherapie, wenn sie zu Beginn der Studie im Krankenhaus waren), verglichen mit 5 % in der Placebo-Gruppe. Keiner dieser Unterschiede war statistisch signifikant. Aber das bedeutet nicht, dass sie nicht real waren. Wie ich bereits schrieb, bedeutete die Tatsache, dass es sich um eine Studie mit gesunden jungen Menschen handelte, dass, selbst wenn ein signifikanter Unterschied in Bezug auf das Risiko, an Hirnhautentzündung zu sterben oder im Krankenhaus zu landen, existiert, diese Studie ihn niemals finden würde.

Was können wir also schlussfolgern?

Ivermectin verkürzt die Dauer der Symptome bei gesunden jungen Menschen nicht signifikant. Das ist so ziemlich alles, was wir aus dieser Studie sagen können. In Anbetracht der Interessenkonflikte der Autoren ist meine Vermutung, dass dies von Anfang an das Ziel der Studie war: Versammeln Sie eine Anzahl junger gesunder Menschen, die zu klein ist, als dass es eine Chance auf einen statistisch signifikanten Nutzen gäbe, und erhalten Sie dann das Ergebnis, das Sie wollen. Die Medien werden das Ergebnis als “Studie zeigt, dass Ivermectin nicht wirkt” verkaufen (was sie pflichtbewusst taten).

Interessant ist, dass es für alle von den Forschern untersuchten Parameter (Abklingen der Symptome, Eskalation der Behandlung, Tod) Signale für einen Nutzen gab, dass aber die relativ kleine Anzahl und der gute Gesundheitszustand der Teilnehmer bedeutete, dass es kaum eine Chance gab, dass irgendeines der Ergebnisse statistische Signifikanz erreichte.

Kommen wir zur nächsten Studie, die derzeit als Preprint auf Research Square verfügbar ist (Niaee et al.). Sie war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert und wurde an fünf verschiedenen Krankenhäusern im Iran durchgeführt. Sie wurde von einer iranischen Universität finanziert.

Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten die Teilnehmer über 18 Jahre alt sein und wegen einer Covid-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert werden (definiert als Symptome, die auf eine Covid-Infektion hindeuten, plus entweder ein CT-Scan, der typisch für eine Covid-Infektion ist, oder ein positiver PCR-Test).

150 Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (30 Personen) oder unterschiedliche Dosen von Ivermectin (120 Personen). Die Tatsache, dass die Placebogruppe so klein gewählt wurde, ist ein Problem, denn dadurch wird es sehr schwer, Unterschiede zu entdecken, selbst wenn sie existieren, da die statistische Sicherheit der Ergebnisse in der Placebogruppe sehr gering ist.

Die Teilnehmer waren im Durchschnitt 56 Jahre alt und die durchschnittliche Sauerstoffsättigung vor Beginn der Behandlung lag bei 89% (normal sind mehr als 95%), es handelte sich also um eine ziemlich kranke Gruppe. Leider gibt es keine Informationen darüber, wie weit die Menschen im Krankheitsverlauf fortgeschritten waren, als sie mit der Behandlung mit Ivermectin begannen. Es ist naheliegend, dass das Medikament eher wirkt, wenn es zehn Tage nach dem Auftreten der Symptome gegeben wird, als wenn es zwanzig Tage nach dem Auftreten der Symptome gegeben wird, da der Tod normalerweise um den 21. Wenn man zum Beispiel eine Studie so anlegen wollte, dass sie scheitert, könnte man mit der Behandlung der Menschen zu einem Zeitpunkt beginnen, zu dem das getestete Medikament keine Chance hat zu wirken.

Was waren also die Ergebnisse?

20% der Teilnehmer in der Placebogruppe starben (6 von 30 Personen). 3% der Teilnehmer in den verschiedenen Ivermectin-Gruppen starben (4 von 120 Personen). Das ist eine 85%ige Reduzierung des relativen Sterberisikos, was enorm ist.

Also, trotz der Tatsache, dass die Placebo-Gruppe so klein war, war es immer noch möglich, einen großen Unterschied in der Sterblichkeit zu sehen. Zugegeben, dies ist eine Vorabveröffentlichung (d.h. sie wurde noch nicht von Experten begutachtet), und die absolute Zahl der Todesfälle ist gering, so dass es einen gewissen Spielraum für den Zufall gibt, der zu diesen Ergebnissen geführt hat (vielleicht hatten die Menschen in der Placebogruppe einfach nur sehr viel Pech!). Die Studie scheint jedoch alle Schritte befolgt zu haben, die man von einer qualitativ hochwertigen Studie erwartet. Sie wurde an mehreren verschiedenen Krankenhäusern durchgeführt, sie verwendete Randomisierung und eine Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt, und sie war doppelt verblindet. Und der Tod ist ein sehr harter Endpunkt, der nicht besonders anfällig für Verzerrungen ist. Wenn also die Forscher ihre Daten nicht gefälscht haben, dann stellt diese Studie einen ziemlich guten Beweis dafür dar, dass Ivermectin hochwirksam ist, wenn es Patienten gegeben wird, die mit Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden. Das ist großartig, denn es würde bedeuten, dass das Medikament auch noch recht spät im Krankheitsverlauf verabreicht werden kann und trotzdem einen Nutzen zeigt.

Kommen wir nun zur dritten Studie (Chahla et al.), die derzeit als Pre-Print auf MedRxiv verfügbar ist. Sie wurde in Argentinien durchgeführt und von der argentinischen Regierung finanziert. Wie bei der ersten Studie, die wir besprochen haben, handelte es sich um eine Studie an Menschen mit einer leichten Erkrankung. Es verblüfft mich, dass so viele Forscher sich dafür entscheiden, Menschen mit einer leichten Erkrankung zu untersuchen, anstatt diejenigen mit einer schwereren Erkrankung zu untersuchen. Besonders wenn man bedenkt, dass diese Studien alle so klein sind. Eine Studie mit Menschen mit leichter Erkrankung muss sehr groß sein, um einen statistisch signifikanten Effekt zu finden, da es den meisten Menschen mit Covid trotzdem gut geht. Das Risiko von falsch negativen Ergebnissen ist also enorm. Wenn man eine kleine Studie durchführen will und eine vernünftige Chance haben will, Ergebnisse zu erzielen, die statistische Signifikanz erreichen, wäre es viel sinnvoller, sie an kranken Patienten im Krankenhaus durchzuführen.

Die Studie war randomisiert, aber sie war nicht verblindet, und es gab kein Placebo. Mit anderen Worten: Die Interventionsgruppe erhielt Ivermectin (24 mg pro Tag), während die Kontrollgruppe gar nichts erhielt. Dies ist eine schlechte Sache. Es bedeutet, dass alle nicht-harten Ergebnisse der Studie wirklich ziemlich wertlos sind, da es so viel Spielraum für den Placebo-Effekt und andere Störfaktoren gibt, die die Ergebnisse verfälschen können. Für harte Ergebnisse, insbesondere den Tod, sollte dies weniger ein Problem sein (obwohl wir in einer so kleinen Studie mit überwiegend gesunden Menschen mit leichter Krankheit ohnehin keine Todesfälle erwarten würden).

Die Studie schloss Menschen über 18 Jahre mit Symptomen, die auf Covid-19 hindeuten, und einem positiven PCR-Test ein. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer lag bei 40 Jahren, und die meisten hatten keine zugrunde liegenden gesundheitlichen Probleme. Insgesamt wurden 172 Personen für die Studie rekrutiert.

Als primären Endpunkt der Studie wählten die Forscher die Frage, wie schnell die Teilnehmer frei von Symptomen wurden. Dies ist enorm problematisch, da die Studie, wie bereits erwähnt, nicht verblindet war und es kein Placebo gab. Jeder Unterschied zwischen den Gruppen könnte leicht durch den Placebo-Effekt und durch Voreingenommenheit gegenüber dem Nutzen der Behandlung bei den Forschern erklärt werden.

Wie auch immer, die Studie ergab, dass 49 % in der Behandlungsgruppe fünf bis neun Tage nach Beginn der Behandlung frei von Symptomen waren, verglichen mit 81 % in der Kontrollgruppe. Aufgrund der fehlenden Verblindung ist dieses Ergebnis jedoch wertlos. Die Methodik ist einfach zu mangelhaft.

Es werden keine Angaben über die Anzahl der Personen gemacht, die in jeder Gruppe gestorben sind. Da sie nicht berichtet wird, kann man wohl davon ausgehen, dass es in beiden Gruppen keine Todesfälle gab. Es werden auch keine Daten über die Anzahl der Krankenhausaufenthalte in jeder Gruppe angegeben.

Also, was sagt uns diese Studie?

Absolut gar nichts. Was für eine Verschwendung von Zeit und Geld.

Lassen Sie uns weitermachen und unsere Meta-Analyse aktualisieren. Der Grund, warum wir hier eine Meta-Analyse durchführen müssen, ist, dass keine der Studien mit Ivermectin für sich allein genommen groß genug ist, um eine definitive Antwort darauf zu geben, ob es eine nützliche Behandlung für Covid-19 ist oder nicht. Für diejenigen, die noch nie etwas von Meta-Analysen gehört haben: Im Grunde genommen nimmt man einfach die Ergebnisse aller existierenden Studien, die die vorher ausgewählten Kriterien erfüllen, und fügt sie dann zusammen, um eine einzige große “Meta”-Studie zu erstellen. Dies erlaubt Ihnen, Ergebnisse zu produzieren, die ein viel höheres Niveau an statistischer Signifikanz haben. Es ist besonders nützlich in einer Situation, in der alle einzelnen Studien, mit denen Sie arbeiten müssen, statistisch unterbewertet sind (zu wenige Teilnehmer haben), wie es hier der Fall ist.

In dieser neuen Meta-Analyse habe ich jede doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die ich zu Ivermectin als Behandlung von Covid finden konnte, einbezogen. Die ausschließliche Verwendung von doppelblinden, placebokontrollierten Studien bedeutet, dass nur die qualitativ hochwertigsten Studien in diese Meta-Analyse aufgenommen werden, wodurch das Risiko von Verzerrungen, die die Ergebnisse verfälschen, so weit wie möglich minimiert wird. Um eingeschlossen zu werden, musste eine Studie auch Daten zur Sterblichkeit liefern, da das Ziel der Meta-Analyse ist, zu sehen, ob es einen Unterschied in der Sterblichkeit gibt.

Ich konnte sieben Studien identifizieren, die diese Kriterien erfüllten, mit insgesamt 1.327 Teilnehmern. Das zeigt die Meta-Analyse:

Wir sehen eine 62-prozentige Reduktion des relativen Sterberisikos bei den mit Ivermectin behandelten Covid-Patienten. Das würde bedeuten, dass Ivermectin etwa drei von fünf  Covid-Todesfällen verhindert. Die Reduktion ist statistisch signifikant (p-Wert 0,004). Mit anderen Worten: Die Beweise, die für Ivermectin sprechen, häufen sich weiter an. Sie ist jetzt viel stärker als die Beweise, die zu einem weit verbreiteten Einsatz von Remdesivir zu Beginn der Pandemie führten, und der Effekt ist viel größer und wichtiger (Remdesivir konnte nur eine geringfügige Verringerung der Dauer des Krankenhausaufenthalts nachweisen, es wurde nie gezeigt, dass es irgendeinen Effekt auf das Sterberisiko hat).

Ich verstehe, warum Pharmaunternehmen Ivermectin nicht mögen. Es ist ein billiges generisches Medikament. Sogar Merck, die Firma, die Ivermectin erfunden hat, tut im Moment ihr Bestes, um den Ruf des Medikaments zu zerstören. Das kann nur damit erklärt werden, dass Merck derzeit zwei teure neue Covid-Präparate entwickelt und nicht will, dass ein patentfreies Medikament, mit dem es keinen Gewinn mehr machen kann, mit diesen konkurriert.

Der einzige Grund, den ich mir vorstellen kann, um zu verstehen, warum das breitere medizinische Establishment immer noch so anti-ivermectin ist, ist, dass diese Studien alle außerhalb des reichen Westens durchgeführt wurden. Offenbar kann man Ärzten und Wissenschaftlern außerhalb Nordamerikas und Westeuropas nicht trauen, es sei denn, sie sagen Dinge, die mit unseren vorgefassten Meinungen übereinstimmen.

Forscher der McMaster Universität organisieren derzeit eine große Studie mit Ivermectin zur Behandlung von Covid-19, die von der Bill und Melinda Gates Stiftung finanziert wird. Es wird erwartet, dass an dieser Studie mehr als 3.000 Menschen teilnehmen werden, sie sollte also definitiv sein. Es wird sehr interessant sein zu sehen, was sie zeigt, wenn die Ergebnisse endlich veröffentlicht werden.

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