Eine kubanische Covid 19 Behandlung durch Nasentropfen mit fraglichem Nutzen…
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http://nnoc.info/cigb-potential-effect-of-interferon-and-treatment-recommendations-against-covid-19/, https://helmutkaess.de/Wordpress/eine-kubanische-covid-19-behandlung-durch-nasentropfen/
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- CIGB: ‘POTENTIELLE WIRKUNG VON INTERFERON UND BEHANDLUNGSEMPFEHLUNGEN GEGEN COVID-19’
Die antivirale Wirkung von Alpha-Interferon ist nachgewiesen, wobei es lange Zeit als erste Linie der antiviralen Abwehr angesehen wurde. Alpha-Interferon aktiviert sowohl die angeborene Immunantwort gegen das Virus als auch den hemmenden Mechanismus der viralen Replikation, indem es Interferon-induzierende Gene ausschaltet und die Expression des Signalwegs JAK-STAT dämpft (WM Schneider, et al. Annual Review of Immunology. 2014; 32: 513-545).
Über die Wirkung von Interferon speziell gegen Coronaviren ist wenig bekannt, obwohl sein bekannter Wirkmechanismus häufig gegen virale Infektionen eingesetzt wird, für die es keine Therapien gibt.
Es wurde berichtet, dass SARS-CoV die Interferonexpression reduziert, indem es die Aktivierung von Interferon-induzierenden Genen wie STAT1 und MyD88 verhindert, und dass antivirale Abwehrmechanismen die Anwesenheit des Virus erkennen.
Vom SARS-Coronavirus ist bekannt, dass es die Induktion von Interferon durch Hemmung des Transkriptionsfaktors IRF-3 effizient unterdrückt. Die Vorbehandlung der Zellen mit Interferon hebt die vom Virus auferlegte Blockade der Interferonexpression teilweise auf und stellt so antivirale Effektorproteine, die virale Antigenpräsentation an das immunologische System und andere Zytokine und Chemokine wieder her (Thomas Kuri. et al., Journal of General Virology (2009), 90, 2686-2694).
Die Expression von NF-kB wiederum vermittelt die Expression der proinflammatorischen Zytokine IL- 6 und Il-8 und es wurde berichtet, dass nach einer SARS-CoV-Infektion die Expression von NF-kB bereits nach 12 Stunden ansteigt (T. Yoshikawa, et al. PLoS ONE, 5 (2010), S. E8729). Andererseits wurde in einem Makakenmodell gezeigt, dass die Induktion von NF-kB bei erwachsenen Affen in Verbindung mit einer Lungenschädigung erhöht ist, als bei jungen Affen, bei denen jedoch die hohe frühe Expression von Interferon überlegen ist (SL Smits, et al. PLoS Pathogens, 6 (2010), p. e100075).
Es wurde gezeigt, dass die Induktion von Interferon vor einer MERS-CoV-Infektion schützt. Die Blockierung von INTERFERON-I verlängert die Virus-Clearance und erhöht die Entzündungsreaktion und verringert die T-Zell-vermittelte zelluläre Antwort. Die Verabreichung von INTERFERON-I während des ersten Tages nach der Inokulation der Mäuse mit dem Virus (bevor das Virus den Höhepunkt der Virusvermehrung erreicht), verhinderte den Tod der Mäuse, die eine subklinische Infektion entwickelten. Eine späte Verabreichung des INTERFERONs hatte keinen Effekt und konnte auch die Infiltration von Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen in das Lungengewebe nicht verringern. Es konnte weder den Anstieg der proinflammatorischen Zytokine noch die Viruslast verringern, so dass sich in der Folge eine Lungenentzündung entwickelte, die zum Tod der Mäuse führte (R. Channappanavar, et al. J Clin Invest. 2019; 129 (9): 3625-3639 . https://doi.org/10.1172/JCI126363).
Neuere Artikel haben auch gezeigt, dass eine frühe Interferonexpression eine schnelle Induktion der neutralisierenden Antikörperantwort begünstigt (Marco de Giovani, et al. Nature Immunology 2020).
Eine weitere aktuelle Arbeit identifiziert wesentliche Unterschiede in der Empfindlichkeit für die Interferon-Antwort zwischen SARS-CoV und SARS-CoV-2. Das neue CoV ist wesentlich empfindlicher gegenüber einer Interferon-Vorbehandlung. Bei der Untersuchung der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und der Induktion von Interferon-stimulierten Genen (ISG) zeigt sich, dass SARS-CoV-2 im Zusammenhang mit Interferon vom Typ I die Phosphorylierung von STAT1 und erhöhte ISG-Proteine induziert. Im Gegensatz dazu gibt es beim ursprünglichen SARS-CoV keine Hinweise auf STAT1-Phosphorylierung oder ISG-Protein-Erhöhungen, auch nicht in Gegenwart von Typ-I-Interferon-Vorbehandlung. (Doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.07.982264)
Bei Freiwilligen, die mit einem intranasalen rekombinanten Interferon oder Placebo behandelt wurden und dem Coronavirus ausgesetzt waren, konnte durch die prophylaktische intranasale Verabreichung von Interferon eine Verkürzung der Dauer und des Schweregrades der Coronavirus-Erkältungssymptome nachgewiesen werden (RB Turner., et al. The Journal of Infectious Diseases 1986: 154(3):443-447). (PG Higgins et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Nov 1983, S. 713-715).
Es ist auch bekannt, dass, wie von Acta Obsted Gynecol Scand 2020; 00;1-4 in ihrem Artikel Novel coronavirus disease (COVID-19) in pregnancy: What clinical recommendations to follow?; steht, dass vernebeltes Interferon für schwangere Frauen empfohlen wird. In Übereinstimmung mit dem oben Gesagten empfiehlt das World Journal of Pediatric s Feb 2020 in seinen Artikeln “Diagnosis, treatment and prevention of 2019 coronavirus infection in children: experts’ consensus statement and “Pharmaceutical care recommendations for antiviral treatment in children with coronavirus disease 2019” – den Einsatz von vernebeltem Interferon alpha 2 b.
Der Verwendungshinweis, den wir von unserer Vertretung in China erhalten haben, lautet, dass das vom kubanisch-chinesischen Joint Venture “Changheber” hergestellte Interferon alpha 2b (Changheber-Interferon) vernebelt und in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln eingesetzt wurde. Im Fall des Changheber-Interferons wurde es eingesetzt, um die angeborene Reaktion vor allem des medizinischen Personals zu verstärken, das präventiv mit der Epidemie zurechtkommt.
Es ist auch bemerkenswert, dass über mehrere laufende klinische Studien berichtet wird, in denen dieses Interferon als Aerosol oder als Nasenspray verabreicht wird. Über diese Studien ist jedoch noch nicht berichtet worden. Ungeachtet des Mangels an strengen Wirksamkeitsstudien, die die Wirkung von Interferon bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Krankheit belegen, wird von chinesischen und kubanischen Ärzten eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse der Patienten behauptet. Die Empfehlung des Interferons zur Behandlung von mit dem Coronavirus infizierten Patienten ist in mehreren Richtlinien enthalten (Empfehlungsrichtlinien von China, WHO, Singapur, Südkorea, Spanien, John Hopkins Medical Center, The Join Report der WHO und der chinesischen Kommission für die Nachbeobachtung der Epidemie, die vom 16. bis 24. Februar stattfand). Interferon wurde auch vom Expertenkomitee für die Behandlung von COVID-19 empfohlen. Das Komitee wurde von der Gruppe für Respirologie, der Chinesischen Pädiatrischen Gesellschaft, der Chinesischen Medizinischen Vereinigung, der Chinesischen Medizinischen Ärztevereinigung Komitee für Respirologie Pädiatrie, der Chinesischen Medizinischen Bildungsvereinigung Komitee für Pädiatrie, der Chinesischen Forschungskrankenhausvereinigung, dem Komitee für Pädiatrie – Chinesische Nicht-Regierungs-Medizinische Institutionen Vereinigung Komitee für Pädiatrie, der Chinesischen Vereinigung für Traditionelle Chinesische Medizin, dem Komitee für Gesundheits- und Medizinforschung von Kindern, der China News of Drug Information Association, dem Komitee für die Sicherheit von Medikamenten für Kinder, der Global Pediatric Pulmonology Alliance, in einem aktuellen Artikel des World Journal of Pediatrics vom 29. Januar integriert. https://doi.org/10.1007/s12519-020-00343-7).
Der Bericht einer offenen klinischen Studie, die in Wuhan durchgeführt wurde, in der Interferon in Nasentropfen (2-3 Tropfen / Nasenloch / Zeit, 4 mal / Tag) für 28 Tage verabreicht wurde, an medizinisches Personal mit niedrigem Risiko (2415) und diejenigen in der Hochrisikogruppe (529) erhielten rhIFN-α Nasentropfen kombiniert mit Thymosin-α1 (1,6 mg, subkutane Injektion, einmal pro Woche). Die Ergebnisse wurden mit der Anzahl der neuen Fälle bei medizinischem Personal in den gleichen Gebieten der Provinz Hubei verglichen. Die 28-Tage-Inzidenz von COVID-19 war sowohl in der Hoch- als auch in der Niedrigrisikogruppe gleich null. Als Kontrollen wurden insgesamt 2035 medizinische Mitarbeiter mit bestätigter COVID-19-Pneumonie aus dem gleichen Gebiet (Provinz Hubei) beobachtet. (Doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.11.20061473)
Eine am Hôpital Cochin in Paris durchgeführte Studie kam zu dem Schluss, dass ein Typ-I-Interferon-Mangel im Blut ein Kennzeichen für eine schwere Covid-19-Erkrankung ist und eine Hochrisikopopulation identifizieren und definieren könnte. (DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20068015)
In den vorangegangenen Referenzen werden die folgenden Behandlungen empfohlen:
Interferon-α-Verneblung: Interferon-α 200.000-400.000 IU/kg oder 2-4 μg/kg in 2 mL sterilem Wasser, Verneblung zweimal täglich für 5-7
Interferon-α2b-Spray: Anwendung bei Hochrisikopopulationen mit engem Kontakt zu mutmaßlich 2019-nCoV-infizierten Patienten oder bei Patienten in der Frühphase mit nur Symptomen der oberen Atemwege. Die Patienten sollten 1-2 Sprühstöße auf jeder Seite der Nasenhöhle und 8-10 Sprühstöße auf dem Oropharynx verwenden, und die Dosis von Interferon-α2b beträgt 8000 IE, einmal alle 1-2 Stunden, 8-10 Sprühstöße/Tag für einen Kurs von 5-7Gemäß den spanischen Leitlinien vom 18. Februar wird die Verwendung von vernebeltem Interferon-α2b 100.000-200.000 IE/kg für leichte Fälle und 200.000-400.000 IE/kg für schwer erkrankte Patienten zweimal täglich für 5-7 Tage empfohlen.
Die Nationale Universität Singapur hat in ihren Indikationen vom 12. März 2020 auch die chinesischen Erfahrungen mit Interferon in der kombinierten Anwendung mit Kaletra (Gemisch aus Proteaseinhibitoren: Lopinavir/Ritonavir) zusammengetragen.
Im Bericht über den Behandlungsverlauf zu Covid19 durch die chinesischen Behörden “Novel Coronavirus Pneumonia Diagnosis and Treatment Plan (Provisional 6th Edition)” (https://www.chinalawtranslate.com/en/diagnostic-and-treatment-plan -6 /), datiert 2020/02/19, wird folgendes ausgedrückt:
Die Behandlung für leichte Fälle umfasst Bettruhe, unterstützende Behandlungen und die Aufrechterhaltung der Kalorienzufuhr. Achten Sie auf das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht und halten Sie die Homöostase aufrecht. Überwachen Sie engmaschig die Vitalwerte und den Sauerstoffgehalt des Patienten.
Überwachen Sie, wie durch die klinische Präsentation angezeigt, das Hämatologie-Panel, die Routine-Urinanalyse, CRP, Biochemie (Leberenzyme, Herzenzyme, Nierenfunktion), Gerinnung, arterielle Blutgasanalyse, Thorax-Radiographie und so weiter. Wenn möglich, können auch Zytokine getestet werden.
Sofortige Verabreichung von wirksamen Oxygenierungsmaßnahmen, einschließlich Nasenkatheter, Sauerstoffmaske und nasaler High Flow
Antivirale Therapien: Interferon-alpha (Erwachsener: 5 Millionen Einheiten oder Äquivalent können zu 2ml sterilem Wasser zur Injektion hinzugefügt und mit einem Vernebler zweimal täglich verabreicht werden), Lopinavir/Ritonavir (Erwachsener: 200mg/50mg/Tablette, 2 Tabletten zweimal täglich; die Dauer der Behandlung sollte 10 Tage nicht überschreiten), Ribavirin (empfohlen in Kombination mit Interferon oder Lopinavir/Ritonavir, Erwachsener: 500mg zwei- oder dreimal täglich per Infusion, die Behandlungsdauer sollte 10 Tage nicht überschreiten), Chloroquinphosphat (Erwachsene: 500mg zweimal täglich; die Behandlungsdauer sollte 10 Tage nicht überschreiten), Umifenovir (Erwachsene: 200mg dreimal täglich; die Behandlungsdauer sollte 10 Tage nicht überschreiten). Achten Sie auf die mit Lopinavir/Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Leberfunktionsstörungen sowie auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Die Wirksamkeit der derzeit verwendeten Medikamente wird in der klinischen Anwendung bewertet. Die Verwendung von 3 oder mehr antiviralen Medikamenten wird nicht empfohlen. Bei unerträglichen Nebenwirkungen sollte die entsprechende Medikation abgesetzt werden.Schließlich ist die aktuelle kubanische Empfehlung für Patienten die Verwendung von rekombinantem Interferon alfa 2b (Heberon alfa 2b) 3 Millionen Einheiten intramuskulär dreimal pro Woche. Gleichzeitig genehmigte das kubanische Gesundheitsministerium die Verwendung von Heberon alfa 2b als Nasentropfen zur Potenzierung der immunologischen Reaktion als vorbeugende Verabreichung bei medizinischem Personal, das einem Risiko einer Infektion mit COVID-19 ausgesetzt ist.
Trotz all dieser Beweise ist bei der Anwendung von Interferon bei der Behandlung von schwer erkrankten Patienten Vorsicht geboten, da die Ergebnisse in klinischen Studien mit der Anwendung von Interferon bei viralen Erregern, einschließlich Coronavirus-Infektionen, uneinheitlich waren. Auch bei akuten und chronischen Infektionen wurde über einen pathogenen Effekt berichtet. Insbesondere konnte die Interferon-Behandlung von MERS-Patienten das Überleben nicht erhöhen (S. Shalhoud et al. J Antimicrob Chemother 2015; 70: 2129 -2132 und Al-Tawfig et al. IJID 2014; 20: 42-46). In einer anderen Studie verlängerte das Interferon die Lebensdauer bei einer Auswertung nach 14 Tagen, aber nicht nach 28 Tagen. (A.S. Onrani, et al. Lancet Infect Dis 2014; 14: 1090-9517).
Zusammenfassend deuten all diese Beweise und frühere Studien auf die mögliche Nützlichkeit von Interferon alpha 2b präventiv und in sehr frühen Stadien der Infektion hin. Alles scheint darauf hinzuweisen, dass es sehr früh in der Infektion wirkt und sogar noch besser präventiv, aber bei der fortgeschrittenen Infektion ist Vorsicht geboten. Berichte über Kombinationen mit Virostatika haben keine positiven Ergebnisse erbracht, obwohl sie in Ermangelung von Optionen weiterhin empfohlen werden.
Prof. Gerardo Guillén, Ph.D. Direktor der biomedizinischen Forschung.
Mitglied der kubanischen Akademie der Wissenschaften
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) Ave. 31 E/ 158 y 190, Cubanacan, CP:10600
La Habana, Kuba
E-Mail: Gerardo.Guillen@cigb.edu.cu
T: 53 7 2504496
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