covid, Robert Malone: Pseudouridin: Was ist es ? English below

Pseudouridin: Was ist es und warum sollten Sie sich dafür interessieren?  https://wp.me/paI27O-4Z8

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Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin wurde für die Entdeckung der Verwendung von Pseudouridin zur Unterdrückung von Immunreaktionen auf synthetische mRNA und die Verwendung dieser Entdeckung in COVID-19 mRNA-Impfstoffen verliehen.

Robert W Malone MD, MS

Uridin, einer der vier Hauptbestandteile von natürlicher RNA und mRNA (A, U, G, C), dargestellt zusammen mit den Strukturen von Pseudouridin und N1-Methyl-Pseudouridin

Hintergrund

Natürliche RNA, einschließlich mRNA, besteht aus einer polymerisierten Kette von vier verschiedenen Verbindungen – A, U, G, C. U = Uridin. Es gibt viele verschiedene natürliche Formen von RNA in Zellen, aber im Allgemeinen wird aus DNA mRNA und aus mRNA Protein (Polypeptid).

In den Zellen finden nach der Polymerisation in einigen mRNA genau kontrollierte Modifikationen an den “U”-Verbindungen (Basen) statt, um sie in eine andere Verbindung, Pseudouridin genannt, umzuwandeln. Das Vorhandensein solcher präzisen Pseudouridin-Modifikationen reguliert viele Aspekte der mRNA-Biologie, z. B. wie lange sie in der Zelle verbleibt, bevor sie abgebaut wird, welche Strukturen sie bei der Faltung bildet, wie effizient sie in Protein umgewandelt (übersetzt) wird und wie bestimmte Zelltypen, die diese modifizierte mRNA enthalten, auf Entzündungen reagieren. Pseudouridin sendet ein entzündungshemmendes (d. h. immunosuppressives) Signal an die Zellen.

Kariko und Weissman erhielten vor kurzem den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckung, dass der Ersatz von synthetischem Pseudouridin durch Uridin in der gesamten synthetischen mRNA die Entzündung reduziert, die ausgelöst wird, wenn diese synthetische mRNA mit Hilfe von selbstorganisierenden kationischen Lipidpartikeln in die Zellen von Tieren eingebracht wird, und insbesondere für die Nutzung dieser Entdeckung, um die rasche Entwicklung der mRNA-“Impfstoffe” von Pfizer/BioNTech und Moderna COVID-19 zu ermöglichen, die weltweit eingesetzt werden.

In Abweichung von der üblichen Regulierungspraxis verlangte die FDA im Rahmen des EUA-Verfahrens keine strenge Bewertung der Pharmakologie, Pharmakokinetik, Sicherheit, Toxizität, Reproduktionstoxizität oder anderer Aspekte der synthetischen mRNA, die Pseudouridin enthält, für die Verwendung beim Menschen (oder bei Tieren). Darüber hinaus enthält die synthetische Pseudo-mRNA (die sich in vielerlei Hinsicht von natürlich produzierter mRNA unterscheidet), die weltweit hergestellt und an Menschen verabreicht wird, nicht einmal Pseudouridin. Stattdessen enthält sie ein synthetisches Molekül, das noch wirksamer ist als natürlich vorkommendes Pseudouridin, nämlich N1-Methylpseudouridin, das strukturell enger mit dem Molekül Thymidin verwandt ist, das in der DNA (nicht in der RNA) vorkommt.

Chemische Struktur von Thymidin, einem der vier Hauptbestandteile der DNA (A, T, G, C)

Infolge dieser Entscheidung der FDA, der sich die Europäische Arzneimittelagentur und die Aufsichtsbehörden in der ganzen Welt anschlossen, wurden die Auswirkungen der Injektion dieser stark veränderten synthetischen Pseudo-mRNA nicht angemessen untersucht. Dazu gehören die Auswirkungen auf die menschliche Immunologie, die Autoimmunität, die Toxizität, die Pharmakokinetik (wie lange ein Wirkstoff im Körper verbleibt), die Pharmakodynamik (Untersuchung der biochemischen und physiologischen Wirkungen von Arzneimitteln), die Pharmakodistribution (wohin ein Arzneimittel im Körper gelangt) und die Clearance (wie lange und durch welche Mechanismen ein Arzneimittel abgebaut und aus dem Körper entfernt wird).

Die vorsätzliche Vermeidung und Ignoranz der FDA und der Pharmaindustrie in Bezug auf diese Schlüsselparameter ist die Grundlage für die von der FDA, der Pharmaindustrie und den Befürwortern von mRNA-Impfstoffen verbreiteten Fehlinformationen darüber, wo sich diese Moleküle im Körper befinden, wie lange sie wirken und wie sie aus dem Körper ausgeschieden werden. All diese Fragen und Bedenken werden von Patienten an Ärzte und andere Heilpraktiker herangetragen. Es gibt jedoch keine soliden, strengen, methodischen, prospektiven Studiendaten, auf die sich Mediziner beziehen können, wenn sie die Fragen ihrer Patienten beantworten. Alles, was zur Verfügung steht, sind allgemeine Plattitüden, die von der Pharmaindustrie, der Regierung und akademischen Interessenvertretern wie Dr. Kariko und Weissman (und dem Nobelpreis-Auswahlkomitee) als Propaganda verbreitet werden, die wiederholt und fälschlicherweise behauptet haben, dass diese synthetische fremde Pseudo-mRNA im Körper nach der Injektion schnell abgebaut wird. Nachfolgende Forschungen von Labors aus der ganzen Welt haben gezeigt, dass dies eine Falschaussage – eine Fehlinformation – ist und dass diese synthetischen Moleküle im Körper der injizierten Personen über Wochen bis Monate und nicht wie ursprünglich behauptet über Stunden verbleiben.

Die unbequeme Wahrheit in dieser Angelegenheit ist, dass das derzeitige wissenschaftliche Verständnis der Molekularbiologie, Immunologie und Toxikologie sowohl der Pseudouridin-modifizierten mRNA als auch der N1-Methyl-Pseudouridin-modifizierten mRNA noch in der Entwicklung ist. Im Klartext heißt das, dass sie derzeit noch nicht gut verstanden werden. Klar ist, dass diese modifizierte Pseudo-mRNA eine breite Palette von biologischen Wirkungen hat, einschließlich der Immunsuppression. Das kann gut sein, um ein Hindernis (Entzündungsreaktion) für die medizinische Verabreichung von synthetischer mRNA, die in selbstorganisierenden Lipidpartikeln formuliert ist, zu überwinden. Es kann aber auch schlecht sein für Dinge wie Autoimmunerkrankungen und die Fähigkeit des Immunsystems, andere Infektionskrankheiten und Krebs zu kontrollieren.

Von zusätzlicher Bedeutung ist, dass diese Pseudouridin- und N1-Methyl-Pseudouridin-Modifikationen der synthetischen mRNA nicht notwendig sind, um eine Immunantwort auf das von dieser synthetischen mRNA kodierte Protein auszulösen. Dies wird durch die erste praktische Anwendung (an Mäusen) deutlich, die von mir und anderen Mitarbeitern des neu gegründeten Biotech-Unternehmens Vical in La Jolla im Jahr 1990 demonstriert wurde, und im Zusammenhang mit der Entwicklung des mRNA-Impfstoffs COVID-19 durch die ersten Ergebnisse klinischer Studien des europäischen Biotech-Unternehmens CureVac. Pseudouridin (oder N1-Methyl-Pseudouridin) kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln und Impfstoffen auf der Basis synthetischer mRNA im Dosisvergleich erhöhen, ist aber nicht notwendig, und dieser Effekt kann durch eine Erhöhung der Dosis von nicht-pseudouridinmodifizierter synthetischer mRNA überwunden werden.

Klar ist, dass die FDA aus irgendeinem Grund ihre normalen Prozesse und Verfahren ausgesetzt hat, die normalerweise verlangen, dass ein biologisch aktiver neuer chemischer Wirkstoff vor der Anwendung am Menschen gründlich untersucht wird. Der Grund und die Logik hinter dieser groben Fahrlässigkeit sollten gründlich untersucht und der Öffentlichkeit offengelegt werden.

Sowohl diejenigen, die diese schlecht charakterisierten Produkte erhalten haben, oft nachdem sie einem breiten Spektrum an psychologischer Manipulation, Propaganda, Zwang und Nötigung (Mandate) ausgesetzt waren, als auch diejenigen, die allzu oft mit unerwünschten Ereignissen in Verbindung mit der Dosierung (einschließlich schwerer unerwünschter Wirkungen bis hin zum Tod) konfrontiert wurden, verdienen es zu erfahren, was passiert ist und warum.

Fakten zu Pseudouridin

Pseudouridin ist eine modifizierte Nukleotid-mRNA-Untereinheit, die in natürlichen menschlichen mRNAs weit verbreitet ist.

Die biologische Bedeutung und die Regulierung des Pseudouridin-Modifikationsprozesses sind noch nicht geklärt.

-Diese Modifikation kommt auf natürliche Weise in den Zellen unseres Körpers vor, und zwar in einer stark regulierten Weise. Dies steht in krassem Gegensatz zu dem zufälligen Einbau von synthetischem Pseudouridin, der bei der Herstellung der “mRNA”-Impfstoffe Moderna und Pfizer/BioNTech (nicht aber CureVac) COVID-19 erfolgt.

Diese Modifikationen treten an Stellen auf, die mit alternativ gespleißten RNA-Regionen verbunden sind, sind in der Nähe von Spleißstellen angereichert und überschneiden sich mit Hunderten von Bindungsstellen für RNA-bindende Proteine.

Die Pseudouridylierung von prä-mRNA wird von menschlichen Zellen zur Regulierung der menschlichen Genexpression durch alternative prä-mRNA-Verarbeitung genutzt.

mRNA-Pseudouridylierung kann den mRNA-Stoffwechsel als Reaktion auf veränderte zelluläre Bedingungen steuern

Die Aufnahme von RNA-Modifikationen, einschließlich Pseudouridin, in fremde RNA ermöglicht es, der Erkennung durch das angeborene Immunsystem zu entgehen.

-Das Vorhandensein modifizierter Nukleoside in viraler genomischer RNA könnte zur Umgehung des Immunsystems während der Infektion beitragen.

In vitro transkribierte RNA wirkt immunstimulierend, wenn sie in HEK293-Zellen transfiziert wird, die zur Expression von TLRs manipuliert wurden, und die Aufnahme von Ψ in die RNA unterdrückt diese Reaktion (am stärksten ausgeprägt für TLR7 und TLR8).

– Die Aufnahme von Ψ in eine mit 5′-Triphosphat verkappte RNA hebt die Aktivierung von RIG-I auf, was einen weiteren Mechanismus für die Pseudouridin-vermittelte Unterdrückung der angeborenen Immunaktivierung darstellt.

-Pseudouridin wirkt sich wahrscheinlich auf mehrere Facetten der mRNA-Funktion aus, darunter eine verringerte Immunstimulation durch mehrere Mechanismen, eine verlängerte Halbwertszeit der pseudouridinhaltigen RNA sowie potenziell schädliche Auswirkungen von Ψ auf die Übersetzungstreue und -effizienz.

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N1-Methyl-Pseudouridin in mRNA steigert die Translation durch eIF2-α-abhängige und unabhängige Mechanismen, indem es die Ribosomendichte erhöht
Yuri V. Svitkin, Yi Min Cheng, Tirtha Chakraborty, Vladimir Presnyak, Matthias John, Nahum Sonenberg
Nucleic Acids Res. 2017 Jun 2; 45(10): 6023-6036. Veröffentlicht online 2017 Feb 23.
N1-Methylpseudouridin-Substitution steigert die Leistung von synthetischen mRNA-Schaltern in Zellen
Callum J C Parr, Shunsuke Wada, Kenjiro Kotake, Shigetoshi Kameda, Satoshi Matsuura, Souhei Sakashita, Soyoung Park, Hiroshi Sugiyama, Yi Kuang, Hirohide Saito
Nucleic Acids Res. 2020 Apr 6; 48(6): e35. Veröffentlicht online 2020 Feb 24.
Der Einbau von Pseudouridin in mRNA ergibt einen überlegenen nicht-immunogenen Vektor mit erhöhter Translationskapazität und biologischer Stabilität.
Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, Ludwig J, Kato H, Akira S, Weissman D.Mol Ther. 2008 Nov;16(11):1833-40. doi: 10.1038/mt.2008.200. Epub 2008 Sep 16.
Pseudouridin-Synthasen modifizieren menschliche prä-mRNA kotranskriptiv und beeinflussen die prä-mRNA-Verarbeitung.
Martinez NM, Su A, Burns MC, Nussbacher JK, Schaening C, Sathe S, Yeo GW, Gilbert WV.Mol Cell. 2022 Feb 3;82(3):645-659.e9. doi: 10.1016/j.molcel.2021.12.023. Epub 2022 Jan 19.
Regulation und Funktion der RNA-Pseudouridylierung in menschlichen Zellen.
Borchardt EK, Martinez NM, Gilbert WV.Annu Rev Genet. 2020 Nov 23;54:309-336. doi: 10.1146/annurev-genet-112618-043830. Epub 2020 Sep 1.PMID: 32870730
Posttranskriptionelle Genregulation durch mRNA-Modifikationen.
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The epitranscriptome beyond m6A.
Wiener D, Schwartz S.Nat Rev Genet. 2021 Feb;22(2):119-131. doi: 10.1038/s41576-020-00295-8. Epub 2020 Nov 13.
RNA-Modifikationen: Bedeutung für die Immunzellbiologie und damit verbundene Krankheiten.
Cui L, Ma R, Cai J, Guo C, Chen Z, Yao L, Wang Y, Fan R, Wang X, Shi Y.Signal Transduct Target Ther. 2022 Sep 22;7(1):334. doi: 10.1038/s41392-022-01175-9.
Die neue Rolle von RNA-Modifikationen bei der Regulierung der mRNA-Stabilität.
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RNA-Modifikationen und Krebs.
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Die Rolle der wichtigsten RNA-Modifikationen bei Krebs: N6-Methyladenosin, 5-Methylcytosin und Pseudouridin.
Xue C, Chu Q, Zheng Q, Jiang S, Bao Z, Su Y, Lu J, Li L.Signal Transduct Target Ther. 2022 Apr 28;7(1):142. doi: 10.1038/s41392-022-01003-0.
Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 4;9:789427.
doi: 10.3389/fcell.2021.789427. eCollection 2021.
Der entscheidende Beitrag von Pseudouridin zu mRNA-COVID-19-Impfstoffen
Pedro Morais 1, Hironori Adachi 2, Yi-Tao Yu 2
Freier PMC-Artikel

Zusammenfassung

Die derzeitige COVID-19-Pandemie ist eine massive Quelle globaler Störungen, die bisher zu zweihundertfünfzig Millionen COVID-19-Fällen und fast fünf Millionen Todesfällen weltweit geführt hat. Es wurde von Anfang an erkannt, dass nur ein wirksamer Impfstoff einen Ausweg aus der Pandemie bieten kann, und so begann sofort der Wettlauf um den COVID-19-Impfstoff, der durch die Verfügbarkeit der Virensequenzdaten angeheizt wurde. Zwei neuartige Impfstoffplattformen, die auf der mRNA-Technologie basieren, wurden 2020 von Pfizer-BioNTech und Moderna Therapeutics entwickelt (comirnaty® bzw. spikevax®) und waren die ersten, die eine Wirksamkeit von über 90 % aufwiesen. Beide bestanden aus N1-Methyl-Pseudouridin-modifizierter mRNA, die für das SARS-COVID-19-Spike-Protein kodiert, und wurden mit einer Lipid-Nanopartikel-Formulierung (LNP) verabreicht. Da das Problem der Verabreichung von Ribonukleinsäuren schon seit Jahrzehnten bekannt war, wurde der Erfolg der LNPs schnell von vielen als der unbesungene Held der COVID-19 mRNA-Impfstoffe gefeiert. Die Ergebnisse der klinischen Studien zur Wirksamkeit des Curevac-mRNA-Impfstoffs (CVnCoV) legten jedoch nahe, dass das Verabreichungssystem nicht der einzige Schlüssel zum Erfolg war. CVnCoV bestand aus einer unmodifizierten mRNA (die für dasselbe Spike-Protein kodiert wie die mRNA-Impfstoffe von Moderna und Pfizer-BioNTech) und wurde mit demselben LNP formuliert wie der Impfstoff von Pfizer-BioNTech (Acuitas ALC-0315). Seine Wirksamkeit betrug jedoch nur 48 %. Dieser auffällige Unterschied in der Wirksamkeit könnte auf das Vorhandensein einer kritischen RNA-Modifikation (N1-Methyl-Pseudouridin) in den mRNA-Impfstoffen von Pfizer-BioNTech und Moderna (aber nicht in CVnCoV) zurückzuführen sein. Im Folgenden werden die Merkmale von N1-Methyl-Pseudouridin und sein Beitrag zu mRNA-Impfstoffen erläutert.

<Hinweis: Die in diesen Studien verwendete Dosis von CVnCoV war niedriger als die von comirnaty® und spikevax®>.

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Hausarzt, i.R., seit 1976 im der Umweltorganisation BUND, schon lange in der Umweltwerkstatt, seit 1983 in der ärztlichen Friedensorganisation IPPNW (www.ippnw.de und ippnw.org), seit 1995 im Friedenszentrum, seit 2000 in der Dachorganisation Friedensbündnis Braunschweig, und ich bin seit etwa 15 Jahren in der Linkspartei// Family doctor, retired, since 1976 in the environmental organization BUND, for a long time in the environmental workshop, since 1983 in the medical peace organization IPPNW (www.ippnw.de and ippnw.org), since 1995 in the peace center, since 2000 in the umbrella organization Friedensbündnis Braunschweig, and I am since about 15 years in the Left Party//
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