Pseudouridin: Was ist es und warum sollten Sie sich dafür interessieren? https://wp.me/paI27O-4Z8
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Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin wurde für die Entdeckung der Verwendung von Pseudouridin zur Unterdrückung von Immunreaktionen auf synthetische mRNA und die Verwendung dieser Entdeckung in COVID-19 mRNA-Impfstoffen verliehen.
Robert W Malone MD, MS
Uridin, einer der vier Hauptbestandteile von natürlicher RNA und mRNA (A, U, G, C), dargestellt zusammen mit den Strukturen von Pseudouridin und N1-Methyl-Pseudouridin
Hintergrund
Natürliche RNA, einschließlich mRNA, besteht aus einer polymerisierten Kette von vier verschiedenen Verbindungen – A, U, G, C. U = Uridin. Es gibt viele verschiedene natürliche Formen von RNA in Zellen, aber im Allgemeinen wird aus DNA mRNA und aus mRNA Protein (Polypeptid).
In den Zellen finden nach der Polymerisation in einigen mRNA genau kontrollierte Modifikationen an den „U“-Verbindungen (Basen) statt, um sie in eine andere Verbindung, Pseudouridin genannt, umzuwandeln. Das Vorhandensein solcher präzisen Pseudouridin-Modifikationen reguliert viele Aspekte der mRNA-Biologie, z. B. wie lange sie in der Zelle verbleibt, bevor sie abgebaut wird, welche Strukturen sie bei der Faltung bildet, wie effizient sie in Protein umgewandelt (übersetzt) wird und wie bestimmte Zelltypen, die diese modifizierte mRNA enthalten, auf Entzündungen reagieren. Pseudouridin sendet ein entzündungshemmendes (d. h. immunosuppressives) Signal an die Zellen.
Kariko und Weissman erhielten vor kurzem den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckung, dass der Ersatz von synthetischem Pseudouridin durch Uridin in der gesamten synthetischen mRNA die Entzündung reduziert, die ausgelöst wird, wenn diese synthetische mRNA mit Hilfe von selbstorganisierenden kationischen Lipidpartikeln in die Zellen von Tieren eingebracht wird, und insbesondere für die Nutzung dieser Entdeckung, um die rasche Entwicklung der mRNA-„Impfstoffe“ von Pfizer/BioNTech und Moderna COVID-19 zu ermöglichen, die weltweit eingesetzt werden.
In Abweichung von der üblichen Regulierungspraxis verlangte die FDA im Rahmen des EUA-Verfahrens keine strenge Bewertung der Pharmakologie, Pharmakokinetik, Sicherheit, Toxizität, Reproduktionstoxizität oder anderer Aspekte der synthetischen mRNA, die Pseudouridin enthält, für die Verwendung beim Menschen (oder bei Tieren). Darüber hinaus enthält die synthetische Pseudo-mRNA (die sich in vielerlei Hinsicht von natürlich produzierter mRNA unterscheidet), die weltweit hergestellt und an Menschen verabreicht wird, nicht einmal Pseudouridin. Stattdessen enthält sie ein synthetisches Molekül, das noch wirksamer ist als natürlich vorkommendes Pseudouridin, nämlich N1-Methylpseudouridin, das strukturell enger mit dem Molekül Thymidin verwandt ist, das in der DNA (nicht in der RNA) vorkommt.
Chemische Struktur von Thymidin, einem der vier Hauptbestandteile der DNA (A, T, G, C)
Infolge dieser Entscheidung der FDA, der sich die Europäische Arzneimittelagentur und die Aufsichtsbehörden in der ganzen Welt anschlossen, wurden die Auswirkungen der Injektion dieser stark veränderten synthetischen Pseudo-mRNA nicht angemessen untersucht. Dazu gehören die Auswirkungen auf die menschliche Immunologie, die Autoimmunität, die Toxizität, die Pharmakokinetik (wie lange ein Wirkstoff im Körper verbleibt), die Pharmakodynamik (Untersuchung der biochemischen und physiologischen Wirkungen von Arzneimitteln), die Pharmakodistribution (wohin ein Arzneimittel im Körper gelangt) und die Clearance (wie lange und durch welche Mechanismen ein Arzneimittel abgebaut und aus dem Körper entfernt wird).
Die vorsätzliche Vermeidung und Ignoranz der FDA und der Pharmaindustrie in Bezug auf diese Schlüsselparameter ist die Grundlage für die von der FDA, der Pharmaindustrie und den Befürwortern von mRNA-Impfstoffen verbreiteten Fehlinformationen darüber, wo sich diese Moleküle im Körper befinden, wie lange sie wirken und wie sie aus dem Körper ausgeschieden werden. All diese Fragen und Bedenken werden von Patienten an Ärzte und andere Heilpraktiker herangetragen. Es gibt jedoch keine soliden, strengen, methodischen, prospektiven Studiendaten, auf die sich Mediziner beziehen können, wenn sie die Fragen ihrer Patienten beantworten. Alles, was zur Verfügung steht, sind allgemeine Plattitüden, die von der Pharmaindustrie, der Regierung und akademischen Interessenvertretern wie Dr. Kariko und Weissman (und dem Nobelpreis-Auswahlkomitee) als Propaganda verbreitet werden, die wiederholt und fälschlicherweise behauptet haben, dass diese synthetische fremde Pseudo-mRNA im Körper nach der Injektion schnell abgebaut wird. Nachfolgende Forschungen von Labors aus der ganzen Welt haben gezeigt, dass dies eine Falschaussage – eine Fehlinformation – ist und dass diese synthetischen Moleküle im Körper der injizierten Personen über Wochen bis Monate und nicht wie ursprünglich behauptet über Stunden verbleiben.
Die unbequeme Wahrheit in dieser Angelegenheit ist, dass das derzeitige wissenschaftliche Verständnis der Molekularbiologie, Immunologie und Toxikologie sowohl der Pseudouridin-modifizierten mRNA als auch der N1-Methyl-Pseudouridin-modifizierten mRNA noch in der Entwicklung ist. Im Klartext heißt das, dass sie derzeit noch nicht gut verstanden werden. Klar ist, dass diese modifizierte Pseudo-mRNA eine breite Palette von biologischen Wirkungen hat, einschließlich der Immunsuppression. Das kann gut sein, um ein Hindernis (Entzündungsreaktion) für die medizinische Verabreichung von synthetischer mRNA, die in selbstorganisierenden Lipidpartikeln formuliert ist, zu überwinden. Es kann aber auch schlecht sein für Dinge wie Autoimmunerkrankungen und die Fähigkeit des Immunsystems, andere Infektionskrankheiten und Krebs zu kontrollieren.
Von zusätzlicher Bedeutung ist, dass diese Pseudouridin- und N1-Methyl-Pseudouridin-Modifikationen der synthetischen mRNA nicht notwendig sind, um eine Immunantwort auf das von dieser synthetischen mRNA kodierte Protein auszulösen. Dies wird durch die erste praktische Anwendung (an Mäusen) deutlich, die von mir und anderen Mitarbeitern des neu gegründeten Biotech-Unternehmens Vical in La Jolla im Jahr 1990 demonstriert wurde, und im Zusammenhang mit der Entwicklung des mRNA-Impfstoffs COVID-19 durch die ersten Ergebnisse klinischer Studien des europäischen Biotech-Unternehmens CureVac. Pseudouridin (oder N1-Methyl-Pseudouridin) kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln und Impfstoffen auf der Basis synthetischer mRNA im Dosisvergleich erhöhen, ist aber nicht notwendig, und dieser Effekt kann durch eine Erhöhung der Dosis von nicht-pseudouridinmodifizierter synthetischer mRNA überwunden werden.
Klar ist, dass die FDA aus irgendeinem Grund ihre normalen Prozesse und Verfahren ausgesetzt hat, die normalerweise verlangen, dass ein biologisch aktiver neuer chemischer Wirkstoff vor der Anwendung am Menschen gründlich untersucht wird. Der Grund und die Logik hinter dieser groben Fahrlässigkeit sollten gründlich untersucht und der Öffentlichkeit offengelegt werden.
Sowohl diejenigen, die diese schlecht charakterisierten Produkte erhalten haben, oft nachdem sie einem breiten Spektrum an psychologischer Manipulation, Propaganda, Zwang und Nötigung (Mandate) ausgesetzt waren, als auch diejenigen, die allzu oft mit unerwünschten Ereignissen in Verbindung mit der Dosierung (einschließlich schwerer unerwünschter Wirkungen bis hin zum Tod) konfrontiert wurden, verdienen es zu erfahren, was passiert ist und warum.
Fakten zu Pseudouridin
Pseudouridin ist eine modifizierte Nukleotid-mRNA-Untereinheit, die in natürlichen menschlichen mRNAs weit verbreitet ist.
Die biologische Bedeutung und die Regulierung des Pseudouridin-Modifikationsprozesses sind noch nicht geklärt.
-Diese Modifikation kommt auf natürliche Weise in den Zellen unseres Körpers vor, und zwar in einer stark regulierten Weise. Dies steht in krassem Gegensatz zu dem zufälligen Einbau von synthetischem Pseudouridin, der bei der Herstellung der „mRNA“-Impfstoffe Moderna und Pfizer/BioNTech (nicht aber CureVac) COVID-19 erfolgt.
Diese Modifikationen treten an Stellen auf, die mit alternativ gespleißten RNA-Regionen verbunden sind, sind in der Nähe von Spleißstellen angereichert und überschneiden sich mit Hunderten von Bindungsstellen für RNA-bindende Proteine.
Die Pseudouridylierung von prä-mRNA wird von menschlichen Zellen zur Regulierung der menschlichen Genexpression durch alternative prä-mRNA-Verarbeitung genutzt.
mRNA-Pseudouridylierung kann den mRNA-Stoffwechsel als Reaktion auf veränderte zelluläre Bedingungen steuern
Die Aufnahme von RNA-Modifikationen, einschließlich Pseudouridin, in fremde RNA ermöglicht es, der Erkennung durch das angeborene Immunsystem zu entgehen.
-Das Vorhandensein modifizierter Nukleoside in viraler genomischer RNA könnte zur Umgehung des Immunsystems während der Infektion beitragen.
In vitro transkribierte RNA wirkt immunstimulierend, wenn sie in HEK293-Zellen transfiziert wird, die zur Expression von TLRs manipuliert wurden, und die Aufnahme von Ψ in die RNA unterdrückt diese Reaktion (am stärksten ausgeprägt für TLR7 und TLR8).
– Die Aufnahme von Ψ in eine mit 5′-Triphosphat verkappte RNA hebt die Aktivierung von RIG-I auf, was einen weiteren Mechanismus für die Pseudouridin-vermittelte Unterdrückung der angeborenen Immunaktivierung darstellt.
-Pseudouridin wirkt sich wahrscheinlich auf mehrere Facetten der mRNA-Funktion aus, darunter eine verringerte Immunstimulation durch mehrere Mechanismen, eine verlängerte Halbwertszeit der pseudouridinhaltigen RNA sowie potenziell schädliche Auswirkungen von Ψ auf die Übersetzungstreue und -effizienz.
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Ausführlichere Informationen und Unterlagen, die für die obige Diskussion relevant sind, finden Sie in den folgenden von Fachleuten begutachteten wissenschaftlichen Veröffentlichungen:
N1-Methyl-Pseudouridin in mRNA steigert die Translation durch eIF2-α-abhängige und unabhängige Mechanismen, indem es die Ribosomendichte erhöht
Yuri V. Svitkin, Yi Min Cheng, Tirtha Chakraborty, Vladimir Presnyak, Matthias John, Nahum Sonenberg
Nucleic Acids Res. 2017 Jun 2; 45(10): 6023-6036. Veröffentlicht online 2017 Feb 23.
N1-Methylpseudouridin-Substitution steigert die Leistung von synthetischen mRNA-Schaltern in Zellen
Callum J C Parr, Shunsuke Wada, Kenjiro Kotake, Shigetoshi Kameda, Satoshi Matsuura, Souhei Sakashita, Soyoung Park, Hiroshi Sugiyama, Yi Kuang, Hirohide Saito
Nucleic Acids Res. 2020 Apr 6; 48(6): e35. Veröffentlicht online 2020 Feb 24.
Der Einbau von Pseudouridin in mRNA ergibt einen überlegenen nicht-immunogenen Vektor mit erhöhter Translationskapazität und biologischer Stabilität.
Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, Ludwig J, Kato H, Akira S, Weissman D.Mol Ther. 2008 Nov;16(11):1833-40. doi: 10.1038/mt.2008.200. Epub 2008 Sep 16.
Pseudouridin-Synthasen modifizieren menschliche prä-mRNA kotranskriptiv und beeinflussen die prä-mRNA-Verarbeitung.
Martinez NM, Su A, Burns MC, Nussbacher JK, Schaening C, Sathe S, Yeo GW, Gilbert WV.Mol Cell. 2022 Feb 3;82(3):645-659.e9. doi: 10.1016/j.molcel.2021.12.023. Epub 2022 Jan 19.
Regulation und Funktion der RNA-Pseudouridylierung in menschlichen Zellen.
Borchardt EK, Martinez NM, Gilbert WV.Annu Rev Genet. 2020 Nov 23;54:309-336. doi: 10.1146/annurev-genet-112618-043830. Epub 2020 Sep 1.PMID: 32870730
Posttranskriptionelle Genregulation durch mRNA-Modifikationen.
Zhao BS, Roundtree IA, He C.Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 Jan;18(1):31-42. doi: 10.1038/nrm.2016.132. Epub 2016 Nov 3.
The epitranscriptome beyond m6A.
Wiener D, Schwartz S.Nat Rev Genet. 2021 Feb;22(2):119-131. doi: 10.1038/s41576-020-00295-8. Epub 2020 Nov 13.
RNA-Modifikationen: Bedeutung für die Immunzellbiologie und damit verbundene Krankheiten.
Cui L, Ma R, Cai J, Guo C, Chen Z, Yao L, Wang Y, Fan R, Wang X, Shi Y.Signal Transduct Target Ther. 2022 Sep 22;7(1):334. doi: 10.1038/s41392-022-01175-9.
Die neue Rolle von RNA-Modifikationen bei der Regulierung der mRNA-Stabilität.
Boo SH, Kim YK.Exp Mol Med. 2020 Mar;52(3):400-408. doi: 10.1038/s12276-020-0407-z. Epub 2020 Mar 24.
RNA-Modifikationen und Krebs.
Haruehanroengra P, Zheng YY, Zhou Y, Huang Y, Sheng J.RNA Biol. 2020 Nov;17(11):1560-1575. doi: 10.1080/15476286.2020.1722449. Epub 2020 Feb 7.
Die Rolle der wichtigsten RNA-Modifikationen bei Krebs: N6-Methyladenosin, 5-Methylcytosin und Pseudouridin.
Xue C, Chu Q, Zheng Q, Jiang S, Bao Z, Su Y, Lu J, Li L.Signal Transduct Target Ther. 2022 Apr 28;7(1):142. doi: 10.1038/s41392-022-01003-0.
Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 4;9:789427.
doi: 10.3389/fcell.2021.789427. eCollection 2021.
Der entscheidende Beitrag von Pseudouridin zu mRNA-COVID-19-Impfstoffen
Pedro Morais 1, Hironori Adachi 2, Yi-Tao Yu 2
Freier PMC-Artikel
Zusammenfassung
Die derzeitige COVID-19-Pandemie ist eine massive Quelle globaler Störungen, die bisher zu zweihundertfünfzig Millionen COVID-19-Fällen und fast fünf Millionen Todesfällen weltweit geführt hat. Es wurde von Anfang an erkannt, dass nur ein wirksamer Impfstoff einen Ausweg aus der Pandemie bieten kann, und so begann sofort der Wettlauf um den COVID-19-Impfstoff, der durch die Verfügbarkeit der Virensequenzdaten angeheizt wurde. Zwei neuartige Impfstoffplattformen, die auf der mRNA-Technologie basieren, wurden 2020 von Pfizer-BioNTech und Moderna Therapeutics entwickelt (comirnaty® bzw. spikevax®) und waren die ersten, die eine Wirksamkeit von über 90 % aufwiesen. Beide bestanden aus N1-Methyl-Pseudouridin-modifizierter mRNA, die für das SARS-COVID-19-Spike-Protein kodiert, und wurden mit einer Lipid-Nanopartikel-Formulierung (LNP) verabreicht. Da das Problem der Verabreichung von Ribonukleinsäuren schon seit Jahrzehnten bekannt war, wurde der Erfolg der LNPs schnell von vielen als der unbesungene Held der COVID-19 mRNA-Impfstoffe gefeiert. Die Ergebnisse der klinischen Studien zur Wirksamkeit des Curevac-mRNA-Impfstoffs (CVnCoV) legten jedoch nahe, dass das Verabreichungssystem nicht der einzige Schlüssel zum Erfolg war. CVnCoV bestand aus einer unmodifizierten mRNA (die für dasselbe Spike-Protein kodiert wie die mRNA-Impfstoffe von Moderna und Pfizer-BioNTech) und wurde mit demselben LNP formuliert wie der Impfstoff von Pfizer-BioNTech (Acuitas ALC-0315). Seine Wirksamkeit betrug jedoch nur 48 %. Dieser auffällige Unterschied in der Wirksamkeit könnte auf das Vorhandensein einer kritischen RNA-Modifikation (N1-Methyl-Pseudouridin) in den mRNA-Impfstoffen von Pfizer-BioNTech und Moderna (aber nicht in CVnCoV) zurückzuführen sein. Im Folgenden werden die Merkmale von N1-Methyl-Pseudouridin und sein Beitrag zu mRNA-Impfstoffen erläutert.
<Hinweis: Die in diesen Studien verwendete Dosis von CVnCoV war niedriger als die von comirnaty® und spikevax®>.
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© 2023 Robert W. Malone, MD
Virginia
Pseudouridine: What is it and Why Should you Care?The Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded for discovering use of Pseudouridine to suppress immune responses to synthetic mRNA, and use of that discovery in COVID-19 mRNA vaccines.
Uridine, one of the four key components of natural RNA and mRNA (A, U, G, C), shown together with the structures of Pseudouridine and N1-methyl-Pseudouridine BackgroundNatural RNA, including mRNA, consists of a polymerized string of four different compounds – A, U, G, C. U = Uridine. There are many different natural forms of RNA in cells, but in general, DNA makes mRNA, and mRNA makes protein (polypeptide).
In cells after polymerization, in some mRNA there are precisely controlled modifications to the “U” compounds (bases) to convert them to a different compound, called pseudouridine. The presence of such precise pseudouridine modifications regulate many aspects of mRNA biology, including how long it persists in the cell before being degraded, the structures that it forms when folding, how efficiently it is turned into protein (translated), and the response of certain cell types containing this modified mRNA to respond to inflammation. Pseudouridine messages an anti-inflammatory (which is to say immunosuppressive) signal to cells. Kariko and Weissman recently received the Nobel Prize in Physiology or Medicine for their their discovery that replacement of synthetic pseudouridine for uridine throughout synthetic mRNA reduces the inflammation triggered when this synthetic mRNA is delivered into the cells of animals using self-assembling cationic lipid delivery particles, and specifically the use of that discovery to enable the rapid development of the Pfizer/BioNTech and Moderna COVID-19 mRNA “vaccines” that have been deployed throughout the world. In a break with standard regulatory practice, under the EUA process the FDA did not require rigorous assessment of the pharmacology, pharmacokinetics, safety, toxicity, reproductive toxicity or any other aspect of synthetic mRNA incorporating pseudouridine for human (or animal) use. Furthermore, the synthetic pseudo-mRNA (which is very different in many ways from naturally produced mRNA) manufactured and dosed into humans throughout the globe does not even contain pseudouridine. Instead, it incorporates a synthetic molecule which is even more potent that naturally occurring pseudouridine, called N1 Methyl pseudouridine, which is structurally more closely related to the molecule Thymidine, which is found in DNA (not RNA).
Chemical structure of Thymidine, one of the four key components of DNA (A, T, G, C) As a consequence of this decision by FDA, which was then followed by the European Medicines Agency and regulatory agencies across the world, the effects of injection of these highly modified synthetic pseudo-mRNA have not been adequately investigated. This includes effects on human immunology, autoimmunity, toxicity, pharmacokinetics (how long an active drug stays in the body), pharmacodynamics (study of the biochemical and physiologic effects of drugs), pharmacodistribution (where a drug goes in the body) and clearance (how long and by what mechanisms a drug takes to be broken down and removed from the body).
The willful avoidance and ignorance by FDA and Pharma concerning these key parameters is what underlies the misinformation propagated by FDA, Pharma, and mRNA vaccine advocates concerning where these molecules go in the body, how long they last, and how they are eliminated from the body. All of these issues have become common questions and concerns asked by patients to physicians and other allied health practitioners. But there are no solid, rigorous, methodical prospective study data to which health practitioners can refer to when answering their patient’s questions. All that is available are general platitudes promoted as propaganda by Pharma, the Government, and academic stakeholders such as Drs. Kariko and Weissman (and the Nobel Prize Selection Committee) who have repeatedly, and incorrectly asserted that these synthetic foreign pseudo-mRNA are rapidly degraded in the body after injection. Subsequent research by laboratories from all over the world have demonstrated that this is a false statement – mis- or dis-information – and that these synthetic molecules persist in the bodies of injected persons for weeks to months, rather than the hours originally asserted. The inconvenient truth in this matter is that current scientific understanding of the molecular biology, immunology and toxicology of both Pseudouridine – modified mRNA as well as N1-methyl-Pseudouridine – modified mRNA is still in development. In plain words, not well understood at this point. What is clear is that these modified pseudo-mRNA have a wide range of biological effects, including immunosuppression. Which can be a good thing for overcoming one barrier (inflammatory response) to the medical administration of synthetic mRNA formulated into self-assembling lipid particles. But may well be a bad thing for things like autoimmune disease and the ability of the immune system to control other infectious disease and cancer. Of additional relevance is that these pseudouridine and N1-methyl-pseudouridine modifications of synthetic mRNA are not necessary for eliciting an immune response to the protein encoded by such synthetic mRNA. This is clearly demonstrated in the initial reduction to practice (in mice) demonstrated by myself and others at the La Jolla startup biotech company Vical in 1990, and in the context of COVID-19 mRNA vaccine development by the initial clinical trial results of the European biotech startup CureVac. The pseudouridine (or N1-methyl-Pseudouridine) may make synthetic mRNA-based drugs and vaccines more potent on a comparative dose-by-dose basis, but it is not necessary and this effect may be overcome by increasing the dose of non-pseudouridine modified synthetic mRNA. What is clear is that, for some reason, the FDA suspended its normal processes and procedures which would typically require that a biologically active new chemical entity be thoroughly investigated prior to use in humans. The reason and logic behind this gross negligence should be thoroughly investigated and disclosed to the public. Both those who have received these poorly characterized products, often after being subjected to a wide range of psychological manipulation, propaganda, compulsion and coercion (mandates), and all too often with dosing-associated adverse events (including severe AE including death) deserve to know what happened and why. Pseudouridine Facts•Pseudouridine is a modified nucleotide mRNA subunit that is prevalent in natural human mRNAs •The biologic significance and regulation of the pseudouridine modification process is still being determined and understood. •This modification occurs naturally in the cells of our body, in a highly regulated manner. This is in sharp contrast to the random incorporation of synthetic pseudouridine which occurs with the manufacturing process used for producing the Moderna and Pfizer/BioNTech (but not CureVac) COVID-19 “mRNA” vaccines. •These modifications occur at locations associated with alternatively spliced RNA regions, are enriched near splice sites, and overlap with hundreds of binding sites for RNA-binding proteins. •pre-mRNA pseudouridylation is used by human cells to regulate human gene expression via alternative pre-mRNA processing •mRNA pseudouridylation may control mRNA metabolism in response to changing cellular conditions •Incorporating RNA modifications, including pseudouridine, in foreign RNA allows for escape from innate immune detection •Presence of modified nucleosides in viral genomic RNA could contribute to immune evasion during infection •In vitro transcribed RNA is immunostimulatory when transfected into HEK293 cells engineered to express either TLRs and inclusion of Ψ in the RNA suppressed this response (most pronounced for TLR7 and TLR8). • Inclusion of Ψ in a 5′-triphosphate capped RNA abolishes activation of RIG-I, providing another mechanism for pseudouridine-mediated suppression of innate immune activation. •Pseudouridine likely affects multiple facets of mRNA function, including reduced immune stimulation by several mechanisms, prolonged half-life of pseudouridine-containing RNA, as well as potentially deleterious effects of Ψ on translation fidelity and efficiency. For more detailed information and documentation relevant to the above discussion, please see the following peer-reviewed academic publications:
Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 4:9:789427. doi: 10.3389/fcell.2021.789427. eCollection 2021. The Critical Contribution of Pseudouridine to mRNA COVID-19 VaccinesPedro Morais1, Hironori Adachi2, Yi-Tao Yu2 Free PMC article AbstractThe current COVID-19 pandemic is a massive source of global disruption, having led so far to two hundred and fifty million COVID-19 cases and almost five million deaths worldwide. It was recognized in the beginning that only an effective vaccine could lead to a way out of the pandemic, and therefore the race for the COVID-19 vaccine started immediately, boosted by the availability of the viral sequence data. Two novel vaccine platforms, based on mRNA technology, were developed in 2020 by Pfizer-BioNTech and Moderna Therapeutics (comirnaty® and spikevax®, respectively), and were the first ones presenting efficacies higher than 90%. Both consisted of N1-methyl-pseudouridine-modified mRNA encoding the SARS-COVID-19 Spike protein and were delivered with a lipid nanoparticle (LNP) formulation. Because the delivery problem of ribonucleic acids had been known for decades, the success of LNPs was quickly hailed by many as the unsung hero of COVID-19 mRNA vaccines. However, the clinical trial efficacy results of the Curevac mRNA vaccine (CVnCoV) suggested that the delivery system was not the only key to the success. CVnCoV consisted of an unmodified mRNA (encoding the same spike protein as Moderna and Pfizer-BioNTech’s mRNA vaccines) and was formulated with the same LNP as Pfizer-BioNTech’s vaccine (Acuitas ALC-0315). However, its efficacy was only 48%. This striking difference in efficacy could be attributed to the presence of a critical RNA modification (N1-methyl-pseudouridine) in the Pfizer-BioNTech and Moderna’s mRNA vaccines (but not in CVnCoV). Here we highlight the features of N1-methyl-pseudouridine and its contributions to mRNA vaccines. <Note that the dose of CVnCoV used in these studies was lower than that of either comirnaty® and spikevax®> You’re currently a free subscriber to Who is Robert Malone. For the full experience, upgrade your subscription.Upgrade to paid
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